مقاله دکترداود آذرنگی در بیست ویکمین کنگره بین المللی صرع

                                                                                      Untitled

 

کاربرد TMS (تحریکات مغناطیسی مغز) در بیماری صرع

مقدمه : برای درمان بیماری صرع روشهای گوناگون و متنوعی است که شامل درمان بیماری صرع توسط داروهای ضد صرع ، و بعد از آن انجام عمل جراحی و بالاخره  روش نورومودالیشن یا روش تنظیم و اصلاح نورون ها است ، که یکی از این طرق تنظیم نورونی یا نوروتراپی عبارتست از استفاده از دستگاه TMS است .

همانطوریکه می دانید تمام بیماران متاسفانه توسط تجویز دارو کنترل نمی شوند و در حدود 30 درصد موارد بیماران نسبت به داروها مقاوم هستند  ، وقتی دارو به درمان جواب ندهد ، ما مجبوریم روش دیگری را انتخاب کنیم  ، که گزینه بعدی روش جراحی است ، ولی همانطور که میدانید انجام عمل جراحی یک روش تهاجمی است و علاوه بر آن هزینه اش بالاست و مهمتر از همه در تمام موارد این روش باز هم نتیجه بخش نیست ، و در ضمن برای تشخیص دقیق محلی از مغز که تشنج زا است و برداشتن دقیق آن ناحیه توسط جراحی کار آسانی نیست و نیاز به دستگاه های پیشرفته دارد ، که این عوامل باعث محدودیت استفاده از جراحی در درمان صرع شده است و اما روش آخر روش نوروتراپی یا نورومودالیشن یا اصلاح و تنظیم نورون ها است .

در بیماری صرع عدم تعادل بین تحریک و مهار در سطح سلولی در قشر مغز وجود دارد و طبق بررسی هایی که انجام شده بخوبی ثابت شده است ،  که توسط تحریکات تکرار شونده مغناطیسی rTMS در انسان می تواند شبکه نورونی اصلاح و تنظیم شود (wasser man and lisanby 2001)

بنابراین تحریکات تکرار شونده مغناطیسی مغز rTMS یک روش غیر تهاجمی است که تکنولوژی خیلی ساده ای دارد و  در بیماران مبتلا به صرع می تواند به عنوان درمان مورد استفاده قرار گیرد.

علیرغم اینکه بعضی گزارشات متضاد وجود دارد ،   ولی مدارک مستدل زیادی که روز به روز بر تعداد آن افزوده می شود نشان می دهد که تحریک مغناطیسی مغز توسط rTMS با فرکانس پایین تر از 1 یعنی Slow rTMS می تواند بطور اختصاصی فرکانس دفعات تشنج و هم اینکه دشارژهای اپی لپسی بین حملات را کاهش دهد .

پارامترهایی که که در مطالعه TMS بکار می روند شامل موارد زیر هستند :

MEP (Motor Evoked Potential)

MT ( Motor Threshold)

CSP ( Cortical Silent Period)

ICI (Intra Cortical Inhibition)

ICF (Intra Cortical Facilitation)

2- تکنیکهای مختلف TMS و اندازه گیری میزان تحریک پذیری حرکتی :

روشهای مختلف TMS را می توان به سه دسته عمده تقسیم کرد :

1-    Single Pulse TMS (sTMS)

که در این روش از پالسهای تکی برای تحریک استفاده میشود و بیشتر کاربرد تحقیقاتی دارد

2-    Paired Plus TMS  (pTMS)

که در این روش از دو کویل برای تحریک استفاده میشود

3-    Repetitive TMS (rTMS)

که پالسهای تکرار شونده دارد و  بیشتر برای درمان از این تکنیک استفاده می شود

 

(sTMS) Single pulse TMS از این روش برای بدست آوردن MT و CSP استفاده می شود .

(pTMS) paired pulse TMS این حالت زمانی است که پس از یک تحریک بعنوان تست استفاده میشود ، که به همان نقطه ای که قبلا تحریک بعنوان تست انجام شده ، مجددا در همان ناحیه تحریک دیگری انجام می شود . از این روش برای مطالعه ICI  و ICF استفاده می شود.

 

(rTMS) Repetitive TMS شامل انجام تحریکات مغناطیسی تکرار شونده میشود که پالسهای مغناطیسی از یک ناحیه از سر در روی جمجمه وارد مغز می شود ، این تحریکات می تواند نورونها را حتی در زمانی که پاسخگو نیستند و در زمان استراحت هستند ، تحریک کند و ترجیحا باعث تحریک شبکه نورونی می شود که می تواند موجب ایجاد excitatoy postsynaptic potentials    شده و تعادل بین نورونهای تحریک کننده و مهار کننده را مختل می کند.

MEP : بهترین وسیله و روش برای اندازه گیری میزان تحریک پذیری مغز است.

MT : کمترین مقدار تحریکی است که قادر است کوچکترین پاسخ حرکتی را در عضله هدف ایجاد کند .

CSP: نمایانگر زمان سکوت بعد از انقباض عضله هدف بصورت ارادی می باشد .

ICI و ICF : پارامترهایی هستند که توسط (pTMS) ایجاد می شوند .که به ترتیسب منعکس کننده مهار و میزان تحریک پذیری نورونی می باشند .

 

Short – interval intra cortical inhibition (SICI)

Long – interval intra cortical inhibition (LICI)

مکانیسم های جداگانه ای هستند که مربوط به مهار GABAA و VGBABreceptor می باشد.

 

3- مکانیسم های مربوط به ضد صرع  در دستگاه rTMS :

مکانیسم پاتولوژیک بیماری صرع خیلی پیچیده است ، و جنبه های زیادی به شرح زیر دارد ، که شامل اختلال تعادل در میزان تحریک پذیری و مهار فعالیت قشر مغز ، اختلال در میزان ترشح نوروترانسمترها ، اختلالات ساختاری ، نحوه عملکرد کانالهای یونی ، کاهش نوروپپتیدهای آندوژن و بیماری متابولیک مغز

1/3 : مکانیسم الکتروفیزیولوژیک :

بعضی مطالعات نشانگر آن است که میزان RMT و iCI در بیماران مصروع که درمان نشده اند ، بطور قابل ملاحظه ای کاهش می یابد و هر چه میزان حملات تشنجی و فرکانس حملات بیشتر باشد کاهش میزان RMT نیز بیشتر است . (Kotova,Vorob,eva,2007)

Inghilleri در گزارش اعلام کرده که میزان  CSPدرنیمکره ای که در آن کانون اپی لپتوژن قرار دارد خیلی کوتاهتر از نیمکره طرف مقابل است .

Cincotta و همکارانش دریافته اند که میزان CSP بعد از دریافت rTMS با فرکانس 0/3 هرتز و بمدت 30 دقیقه طولانی تر می شود. این مطالعات نشانگر آن است که rTMS با تقویت خاصیت مهاری در نورونها یک تعادل جدیدی در ناحیه ایجاد میکند که منجر به کاهش حملات صرح و یا بهبودی می شود. اصلاح میزان تحریک پذیری و مهاری در نورون های قشر مغز می تواند یکی از مکانیسمهای مربوط به خاصیت ضد صرح بودن دستگاه rTMS باشد.

2/3 – مکانیسم های نوروترانسمیترها :

اگر فعالیت نوروترانسمیترهای تحریکی (گلوتامات) افزوده شود و یا فعالیت نوروترانسمیترهای مهاری (گاما آمینوبوتیریک اسید) یا (GABA) ، بطور قابل ملاحظه ای کاهش یابد ، ممکن است که حمله صرع رخ دهد .

گیرنده (NMDA) N-methyl-D-aspartate یکی از مهمترین گیرنده های گلوتامات می باشد و در ضمن میانجی اصلی یون کلسیم و فاکتور اپی لپتوژن است.

GAD65 (گلوتامات اسید دکربوکسیلاز) ، آنزیم کلیدی و اختصاصی در سنتز GABA است ، بنابراین NMDAR-1 و GAD65 به ترتیب دو عامل می باشند که ارزیابی و تنظیم میزان گلوتامات و GABA در مغز نقش دارند . rTMS  با فرکانس بالا ممکن است که تاثیر متفاوتی در مورد تحریک پذیری و مهار نوروترانسمیترها و گیرنده های آنها داشته باشد . اثر ضد صرع rTMS با فرکانس پایین می تواند مربوط به خاصیت فزاینده GADA65 و کاهنده NMDARI در هیپوکامپوس باشد.

3/3 – کانالهای یونی :

rTMS بطور گذرا می تواند اثر کاهنده بر روی کانال سدیم (SCNIA) ولی افزایشی در کانال پتاسیم (Kcal1.1) در هیپوکامپوس داشته باشد .

4/3 – مکانیسمهای حفاظتی :

دانشمندان بخوبی دریافته اند که افزایش BCI-2 می تواند فرایند apoptosis (مرگ سلولی) را مهار کند و  rTMS

می تواند منجر به افزایش میزان BCI-2 در ناحیه  CA1 هیپوکامپوس شود .

rTMS  می تواند میزان مرگ سلولی یا apoptosis را کاهش دهد که در نتیجه  نکروز کمی در ناحیه بافت لوب تامپورال ایجاد می کند (song,Tian-2004)  . ترکیبات محتوی کولینی (CHO) در موشهایی که اپی لپسی لوب تامپورال آنها با rTMS درمان شده ، خیلی کمتر از موش هایی است که دچار اپی لپسی لوب تامپورال مزمن می باشند .

rTMS بطور مشخص و واضح باعث افزایش در میزان (SAPP) – Secreted amyloid precursor protein در ناحیه هیپوکامپوسی می شود و SAPP دارای تاثیر متعددی بر محافظت نورونها و اثر فزاینده بر ماندگاری سلولها و باعث تحریک رشد آکسون نورون ها می شود .

5/3 – سایر مکانیسم ها  :

1/5/3 : متابولیسم :

بعضی مطالعات نشانگر آنست که هم rTMS با فرکانس بالا و هم rTMS با فرکانس پایین هر دو می تواند موجب تغییر در متابولیسم شود که این تغییر نه تنها فقط مربوط به ناحیه تحریک ، بلکه نواحی دورتر از ناحیه تحریک را نیز شامل می شود .

rTMS با فرکانس کم متابولیسم را می کاهد و rTMS با فرکانس زیاد متابولیسم را افزایش می دهد .

در نهایت می توان به این نتیجه رسید که اثر ضد صرع بودن rTMS با فرکانس پائین مربوط به توانایی آن برای کاهش میزان متابولیسم مغز است .

2/5/3 – جریان خون موضعی مغز

هر دو rTMS با فرکانس بالا و هم با فرکانس پایین می توانند موجب تغییر در میزان جریان خون موضعی در ناحیه تحریک شوند (SPECT) قبل و بعد از درمان rTMS مشخص کرده است که در ناحیه اپی لپتوژن قبل از انجام rTMs جریان خون افزایش می یابد و بعد از آن کاهش پیدا می کند بنابراین اصلاح و تنظیم rCBF در اطراف ناحیه اپی لپتوژن می تواند موجب کاهش و کنترل حملات تشنج شود.

3/5/3 – مکانیسم ضد صرعی آنددوژنوز

Anschel al تجربه جالبی را امتحان کرد . در این مطالعه به مریضی که بعلت بیماری افسردگی به تعداد 8 جلسه بطور متوالی روزانه rTMS تجویز شده بود، مایع نخاع این بیمار را گرفت و به داخل بطن طرفی موش تزریق کرد ، با کمال تعجب دریافت که اثر Flurothyl-Kindling بطور قابل ملاحظه ای کاهش یافت ، البته این ماده صرع زا می باشد و اثر صرع زایی آن کاهش یافته بود. و این آزمایش نشانگر این موضوع است که تزریق CSF بیماری که حین معالجه rTMS دریافت کرده بود و دارای مواد آندوژنیک بوده ، خاصیت ضد صرع داشته ، بنابراین می توانیم به این نتیجه برسیم که rTMS ممکنست بتواند باعث تحریک ترشح بعضی مواد آند وژن ضد صرعی شود .

4- تاثیر داروهای ضد صرع بر پارامترهای TMS و ارزش کلینیکی آنها :

1/4 – پارامترهای TMS در ارتباط با داروهای ضد صرع ثابت شده که بعد از تجویز داروهای ضد صرع MT افزایش می یابد.

Zeimann  کلیه مقالات و نوشته های قبلی را مورد بررسی قرار داده و به این نتیجه رسیده که داروهای ضد صرع بلوک کننده کانالهای یونی می تواند باعث افزایش میزان MT شود ، ولی روی ICF و  ICI و  CSP هیچ تاثیری ندارد  ، در صورتیکه افزایش میزان داروهای ضد صرع GABAergic مانند لورازپام ، دیازپام ، ویگاباترین و تیاگابین بطور اختصاصی بر روی SICF و ICF ، SICI ، CSP تاثیر می گذارد ولی هیچ تاثیری بر روی MT ندارد.

MEP می تواند بعنوان یک معیار حساس و دقیق برای بررسی تاثیر داروهای ضد صرع بکار رود.

TMS001

2/4 – ارتباط بین تغییرات پارامترهای مختلف TMS و میزان سطح پلاسمائی داروهای ضد صرع

در یک مطالعه ای که در 16 نفر از افراد سالم که لاموترژین دریافت کرده بودند ، یک ارتباط خطی بین MT و میزان سطح سرمی لاموترژین وجود دارد . همچنین آنها به این نتیجه رسیده اند که بین افزایش RMT و سطح سرمی کاربامازپین نیز یک ارتباط خطی وجود دارد .

3/4 – چشم انداز آینده TMS در مطالعه داروهای ضد صرع :

شدت آستانه تحریک در TMS در ارتباط با دوزهای مختلف داروهای ضد صرع تغییر می کند و یا یک ارتباط خطی مثبت با سطح سرمی داروهای ضد صرع وجود دارد .این موضوع نشانگر آن است که ثبت و مانیتور تغییرات آستانه تحریک در TMS همانند و معادل ثبت و مانیتور سطح پلاسمایی داروها است .

5- اثرات درمانی rTMS در بیماران مصروع :

1/5 : مطالعات تجربی حیوانات  

یکسری مطالعات حیوانی نشانگر آنست که rTMS با فرکانس پایین اثرات درمانی ضد صرع دارد . این مطالعات ثابت

می کند که rTMS پتانسیل درمانی دارد ولی اثرات درمانی rTMS وابسته به فرکانس است .

آنها نشان دادند که درمان قبلی توسط TMS در تمام فرکانسهای1 – 8/0 – 5/0 – 3/0  هرتز موجب افزایش تاخیر زمانی در ایجاد اپی لپسی در حیوانات شده ولی فرکانسهای 8/0 و 5/0 موجب طولانی ترین افزایش تاخیر زمانی برای ایجاد

اپی لپسی است و بطور برجسته و مشخص اثرات ضد صرع دارد .

2/5 – کلیه مطالعات ذکر شده در فوق بیانگر آن است که rTMS روش درمانی موثر و بدون عارضه و بی خطر در درمان صرع است .

TMS002

 

 

6- بی خطر بودن rTMS :

rTMS عوارض جانبی کوتاه مدت و گذرایی مانند سردرد و وزوز گوش ، بی خوابی ، احساس ناراحتی در محل تحریک دارد ولی عوارض جانبی دارز مدت آن ناشناخته است .

مطالعات بر روی انسانها نشان داده است که rTMS هیچگونه عوارض دراز مدت بر روی فشار خون ، ضربان قلب ، تعادل راه رفتن ، اعمال حسی ، اعمال حرکتی ، حافظه و میزان درک ندارد .

در بیمارانی که بعلت افسردگی با rTMS بمدت دو هفته درمان شده بودند MRI بعد از انجام rTMS نرمال بوده علاوه بر آن مطالعات متابولیکی نشانگرآنست و Proton magnetic Responce spectroscope (MRS) حاکی از آن است که در میزان N-acetyl- aspartate و کرآتین ، فسفوکرآتین و ترکیبات دارای کولین و میواینوزیتول ، گلوکز و لاکتات و سلول شناسی پس از مرگ ، حاکی از آن است که ، هیچ گونه تغییراتی را در میکرو گلیال ها و آستروسیت ها پس از انجام 1000 پالس rTMS در5 جلسه پیاپی با فرکانس یک هرتز بوجود نیامده، اغلب مطالعات گزارش شده نشانگر آن است که در مورد درک و قدرت تشخیص که rTMS دریافت کرده اند هیچگونه اختلالی بوجود نیامده .

میزان عملکرد که توسط تست های نوروسایکولوژیست بررسی شده بعد از جلسات rTMSهیچگونه عوارض سوئی را ثابت نمیکند .

در عوض انجام rTMS باعث افزایش و تقویت حافظه کلامی و باعث بهبودی و کاهش زمان عکس العمل حرکتی می شود و تسریع در پاسخ های حرکتی راسبب می شود .

بیشترین نگرانی در مورد rTMS القاء و یا ایجاد تشنج است . با مطالعاتی که انجام شده به این نتیجه رسیده اند که rTMS در مورد بیماران اپی لپتیک همانند افراد سالم و غیر مصروع بی خطر است.

بر اساس بی خطر بودن این وسیله ، مطالعات اخیر از کاربرد rTMS با هدف درمان بیماران مبتلا به صرع حمایت می کند .

7- چشم انداز rTMS در مطالعه بیماری صرع :

از آنجائی که rTMS تکنولوژی بی خطر می باشد و علاوه بر این بکارگیری آن در مقایسه با سایر روشهای درمانی آسان تر است rTMS می تواند بعنوان درمان کمکی در مورد بیماران مبتلا به صرع مقاوم به درمان مورد استفاده قرار گیرد و می تواند بینش با ارزشی نسبت به پاتوفیزیولوژی صرع و تغییرات مربوط به داروهای ضد صرع و تحریک پذیری قشر مغز به ما بدهد .

علاوه بر آن با استفاده از تغییراتی که در پارامترها rTMS در ارتباط با داروهای صرع بوجود می آید ، می توان بعنوان معیار برای افزایش و اثر بخشی داروها در درمان بیماران مصروع مورد استفاده قرار گیرد .

از آنجا که بهترین پروتکل درمانی rTMS هنوزشناخته نشده است . مطالعات متعدد مشترک متمرکز برای یافتن حداکثر اثر درمانی با استفاده از پارامترهای متخلف لازم است ، نظیر فرکانس تحریک ، شدت ، تعداد تحریکات ، مدت زمان تحریک ، فاصله زمانی بین تحریکات ، نوع کویل و محل تحریک .

با پیشرفت مطالعات انجام شده ، اینطور بنظر می رسد که در آینده rTMS بعنوان وسیله درمانی موثر و بی خطر بطور وسیع در مطالعات کلینیکی بکار خواهد رفت .

دکترداود آذرنگی

متخصص مغزواعصاب (نورولوژیست )

دی ماه 1394